CYP2D6 genotype predicts tamoxifen discontinuation and drug response

Article commenté par Gérard Milano

He W. et al. Ann Oncol 2021 32(10):1287-93
 
Bases du travail : Il est désormais bien connu que le tamoxifène est actif sous ses formes hydroxylées et que ces réactions d’hydroxylation sont en grande partie sous le contrôle du cytochrome CYP2D6.
Il existe un polymorphisme génétique  touchant le gène de cette enzyme( 40 variants décrits) ce qui se traduit en une répartition dans la population et aux extrêmes avec  10%  environ de métaboliseurs lents et 1 % environ de métaboliseurs ultrarapides.
Les résultats des études pharmaco cliniques confrontant le profil génétique individuel CYP2D6 et efficacité du tamoxifène (TAM) sont très contrastés, contestés dans leur méthodologie par certains experts, et ont donné lieu à de belles foires d’empoigne en particulier dans des JCO de ces dernières années ( voir en particulier les prises de position de Mark Ratain).Les auteurs se repenchent ici sur la question en rétrospectif et sur la base d’une population importante de femmes recrutées dans l’essai  international contrôlé KARISMA  ,TAM vs placebo,  visant à rechercher la dose optimale de TAM dans un objectif de prévention du cancer du sein.
 
Methodes : Quatorze polymorphismes du CYP2D6 ont été réalisés et ce rétrospectivement sur la base des échantillons biologiques prélevés  systématiquement. Cette détermination permettait d’établir un score et sur cette base d’opérer à une classification des sujets entre métaboliseurs faibles , intermédiaires, normaux et ultra rapides. Intéressant , les auteurs ont pu également disposer de mesures plasmatiques du TAM et de ses principaux métabolites actifs du TAM  ( 4OH TAM et endoxifene)  .  
 
Resultats : La répartition des métaboliseurs  CYP2D6  entre faibles, intermédiaires, normaux et ultrarapides était respectivement de 6.2%,39.7 %,51.8% et 2.3%.Un lien significatif était noté entre les concentrations plasmatiques en endoxifene et le statut métaboliseur. Les plus efficaces ayant les taux les plus élevés ( en moy et pour les extrêmes 0.18ng/ml à 0.67 ng/ml).En opposant les extrêmes, les metaboliseurs ultrarapides présentaient significativement plus d’effets secondaires typiques TAM et par conséquent d’arrêts du traitement par TAM .A la base , les auteurs ne notaient aucune différence de densité mammaire à la mammographie  entre les catégories de métaboliseurs. En revanche et pour les femmes pré ménopausées uniquement, il y avait à 6 mois une différence significative de densité observées  entre les faibles métaboliseurs ( aucun changement significatif) et les ultra rapides( abaissement significatif de la densité) .
 
Commentaires : Voilà bien une nouvelle étude de nature à relancer le débat sur l’importance ou pas de la prise en compte du statut individuel CYP2D6 et l’impact d’un traitement préventif/curatif par TAM. Les auteurs insistent sur l’originalité de leur observation du lien entre impact sur la densité mammaire  sous TAM et le profil génétique individuel CYP2D6 ( attention cependant, chez les pré ménopausées uniquement…) suggérant une meilleure efficacité thérapeutique attendue du TAM chez les patientes porteuses d’un cancer du sein et métaboliseurs ultra rapides CYP2D6.Il faut y ajouter que l’exploration génétique était ici confortée par une investigation pharmacocinétique avec des résultats concordants entre les niveaux de métabolites actifs et le statut métaboliseur. L’originalité de cette étude repose également sur la répartition des métaboliseurs avec introduction dans l’analyse d’une classe d’ultra rapides distinguées des normaux , ce qui diffère par rapport à de nombreuses études antérieures n’ayant pas appliqué cette séparation et concluant avec moins de certitude sur l’importance ou pas  du statut génétique CYP2D6 vis-à-vis de  l’efficacité du TAM. On aurait cependant souhaité de pouvoir disposer d’un suivi plus long que les 6 mois inhérents à l’étude et ce afin de conforter les conclusions à plus long terme. Cette étude est au final de nature à ne pas abandonner les études sur la prise en compte du statut individuel CYP2D6  pour ajuster la dose de TAM en vue d’une efficacité et sécurité optimales du traitement.