Un article récent paru dans Cancer Research se penche sur la question des mécanismes d’invasion métastatiques des cancers épidermoïdes ORL via les voies lymphatiques. Les auteurs ont porté à ce titre une attention particulière aux ARN circulaires dont le rôle s’affirme de plus en plus dans les mécanismes de lymphangiogénèse et de développement de métastases à travers leurs fonctions régulatrices transcriptionnelles et post transcriptionnelles. Les auteurs ,une équipe chinoise multidisciplinaire médicale ORL et de biologique moléculaire se sont intéressés au profil de dérégulation des ARN circulaires dans une série de 104 échantillons appariés tumeur/ lésion précancéreuse pour des cancers epidermoides ORL , ont identifié un ARN circulaire et illustré son rôle important dans la régulation des mécanismes de migration des cellules tumorales ORL et également dans les processus de neoangiogénèse. Merci de l’attention portée à cette analyse critique de cet article très original.
Découverte d’un ARN circulaire fortement impliqué dans le processus métastatique des cancers épidermoïdes ORL
circFNDc3B accelerates vasculature formation and metatstasis in oral squamous cell carcinoma
Li X et al., Cancer Res 2023 ;83 :1459-75
Bases de l’etude :
Un article récent paru dans Cancer Research se penche sur la question des mécanismes d’invasion métastatiques des cancers épidermoïdes ORL via les voies lymphatiques. Les auteurs ont porté à ce titre une attention particulière aux ARN circulaires dont le rôle s’affirme de plus en plus dans les mécanismes de lymphangiogénèse et de développement de métastases à travers leurs fonctions régulatrices transcriptionnelles et post transcriptionnelles. Les ARN circulaires sont de découverte relativement récente ( fin années 70), ils sont formés par des processus de retro épissage , ils sont stables et non codants et présents dans la cellule ( noyau, cytoplasme) , peuvent être sécrétés via les exosomes dans le plasma et sont surtout abondants dans les tissus de l’organisme avec une signature spécifique. Mécaniquement les ARN circulaires peuvent altérer l’expression de micro RNA en les complexant ,ils peuvent aussi interagir avec des protéines de liaison de l’ARN et altérer l’expression génique . Il a été montré par ailleurs que la densité en vaisseaux lymphatiques impactait significativement sur la survie des cancers ORL.
Dans ce travail une équipe multidisciplinaire de chercheurs stomatologues et biologistes moléculaires chinois s’est intéressée au profil de dérégulation des ARN circulaires dans une série de 104 échantillons appariés tumeur/ lésion précancéreuse pour des cancers épidermoïdes ORL , ils ont ainsi pu identifier un ARN circulaire et illustrer son rôle important dans la régulation des mécanismes de migration des cellules tumorales ORL et surtout dans les processus de neoangiogénèse et lymphangiogénèse tumorale.
Principaux resultats :
Les auteurs ont disposé de tissus en banque afin de comparer la distribution de ARN circulaires entre tissu normal( n=386) et cancers ORL épidermoïdes ( n=595) et mis en évidence une forme d’ARN circulaire ( circ FNDC3B) généré par épissage du gène FNDC3B (code pour la fibronectine type III ) qui est surexprimé dans les formes métastatiques des cancers ORL épidermoïdes de la série à l’étude et se révèle significativement également plus abondant dans le tissu tumoral que le tissu précancéreux par analyse couplée appariée ( n=104).Les formes évoluées métastatiques d’emblée ( atteinte ganglionnaire) produisaient des niveaux de circ FNDC3B significativement supérieurs aux non métastatiques et une corrélation était établie entre les valeurs d’expression de cet ARN cir en analyse couplée tissu tumoral / métastatique ganglionnaire.
Ces résultats ont motivé des analyses plus fondamentales sur le rôle de cet ARN circ dans le cancer ORL. Ainsi une analyse de fonctionnalité par ciblage génétique montrait que l’extinction de circ FNDC3B sur des lignées tumorales ORL humaines supprimait leur capacité migratoire et invasive tandis que la surexpression forcée de cet ARN circ provoquait des effets opposés dans ces conditions expérimentales précises .Ces observations étaient confirmées et étendues sur le modèle de développement métastatique très utilisé du zebra fish.
Cette première partie des résultats montrant un lien entre expression tumorale de l’ARN circulaire FNDC3B et l’évolution défavorable des cancers épidermoïdes ORL s’est prolongée par une autre partie plus fondamentale , très fouillée et à visée mécanistique explicative. Dans ce but, les auteurs ont avant tout montré un lien entre l’expression du VEGFA et celle du circ FNDC3B sur une serie de 104 échantillons tumoraux de cancers ORL , observation complétée par l’association étroite et positive mise en évidence entre la modulation génétique de l’expression de cet ARN circulaire et celle en miroir du VEGFA ( lignée CAL27 et HSC3). De plus sur un modèle expérimental éprouvé d’angiogenèse ( cellules HUVEC) , une néoangiogénèse accrue était constatée en présence de cellules tumorales surexprimant cet ARN circulaire à l’étude. Les auteurs ont ensuite logiquement approfondi ces observations avbec un objectif explicatif et ont ainsi pu mettre en évidence que la modulation de l’expression de circ FNDC3B impactait inversement sur l’expression de la protéine de régulation d’ARN FUS et que c’était FUS qui , mécanisme sous-jacent proposé, venait interagir directement sur l’expression du VEGFA ( par la modulation de la dégradation du facteur de transcription HIF1 alpha régulatrice de l’expression du VEGFA ) . A ce stade et en synthèse il a été ainsi mis en évidence par les auteurs un rôle du circ FNDC3B sur la neoangiogénèse passant par la régulation de l’expression du VEGFA et ceci en disséquant les mécanismes moléculaires en cascade comme ci-dessus résumés.
Les auteurs sont encore allés plus loin dans le décorticage des mécanismes explicatifs du rôle de cet ARN circulaire dans le développement métastatique et mis en évidence que cet ARN circulaire exerçait , comme de nombreux autres ARN circ connus, une fonction de capture de micro RNA et ils ont ainsi pu mettre en évidence après screening et grâce à l’utilisation d’une technologie adaptée que le circ FNDC3B ciblait un miro RNA spécifique , le miR 181c 5p. Or ce microRNA en question régule l’expression de la Serpine 1, protéine impliquée dans la machinerie moléculaire du contrôle de la migration cellulaire ( implication en particulier du PAI1 ).Les auteurs ont renforcé cette observation avec celle de l’association positive intratumorale entre les expressions de la Serpine 1 et celle du circ FNDC3B ( série des 104 prélèvements tumoraux ORL) . A ce stade et en synthèse cet ARN circulaire à l’étude est capable de promouvoir des mécanismes métastatiques par une dérégulation moléculaire des mécanismes de contrôle de la migration cellulaire. Les auteurs ont complété ces observations par celle de l’impact additionnel du miR 181 c 5p sur la régulation fonctionnelle du facteur de transcription PROX1 qui joue un rôle clé dans le contrôle de la lymphangiogénèse .
Commentaires :
Cette étude a atteint un double objectif. Tout d’abord elle éclaire le domaine des ARN circulaires dont le rôle dans la cancérogénèse est évoqué mais insuffisamment décrit avec précision .Ensuite justement cette étude s’attache à démonter avec une extrême minutie méthodologique les rouages qui associent pour les cancers épidermoïdes ORL la présence en concentration intratumorale élevée de l’ARN circulaire circFNDC3B et le caractère évolutif défavorable au niveau metastique. Les auteurs ont eu ainsi le grand mérite de mettre en évidence que cet ARN circulaire déclenchait une série d’évènements moléculaires impliquant un impact sur le facteur de transcription HIF1alpha bien connu dans la régulation des phénomènes d’hypoxie et de stimulation de la neoangiogénèse. Egalement il a été confirmé par les auteurs le rôle supposé des ARN circulaires vis-à-vis de la régulation des microRNAs mis ici en évidence par la capacité de circ FNDC3B à complexer le mir-181c-5p qui joue un rôle dans la régulation de la lymphangiogénèse. Enfin cette étude débouche au plan pratique sur la justification de conduire des investigations complémentaires sur le potentiel diagnostique de la mesure du circFNDC3B et de son ciblage thérapeutique, le tout dans les cancers épidermoïdes de la sphère ORL.
