A suppression into therapeutic algorithms for head and neck cancer

Article commenté par Gérard Milano

Chen Y; et al., Brit J Cancer ,19 March 2021

Contexte : L’effet Warburg est une observation inhérente aux cellules tumorales et selon laquelle  ces dernières produisent de l’énergie grâce un fort taux de glycolyse suivie d’une fermentation d’acide lactique que ce soit en situation hypoxique ou en présence d’O2.Ce métabolisme tumoral altéré est depuis longtemps associé à la prolifération tumorale anormale, à la capacité de développer des métastases et également à l’échec thérapeutique. La lactate déshydrogénase (LDH) est une enzyme essentielle qui transforme le pyruvate en lactate et qui est représentative  de l’effet Warburg. La protéine LDH est composée de 2  sous unités LDHA et LDHB, à l’origine de différentes isoformes de la LDH. Des valeurs élevées de la LDHA sont fréquemment associées à l’agressivité tumorale et revêtent un caractère pronostique formel dans des nombreuses localisations. Il a été observé sur des modèles précliniques que l’application de certains traitements cytotoxiques ( chimiothérapie par dérivés de platine, par doxorubicine, radiothérapie) sont capables de générer des déséquilibres de stress oxydatif qui sont contrôlés par une chaine métabolique incluant la LDH .Ces observations suggèrent que la LDH a non seulement un rôle dans la carcinogénèse mais également dans la réponse à certains traitements cytotoxiques et la RT en ce qui concerne cet article
C’est dans cet esprit que les auteurs ont conduit leur étude préclinique sur deux modèles cellulaires particulièrement agressifs que sont le carcinome anaplasique de la thyroide (ATC) et le carcinome ORL ( HNSCC).

Methodes : L’essentiel du travail a été réalisé sur deux types de lignées cellulaires d’origine ATC et HNSCC et plus particulièrement la lignée ATC Hth83 et la lignée HNSCC 22A . Les cellules ont été utilisées en croissance in vitro ou bien sous forme de xenogreffes. Les auteurs ont eu recours à une approche d’interférence d’ARN (small hairpin ARN,shLDHA) ) pour provoquer la suppression d’activité LDH sous l’effet inducteur de la doxycycline (DOX).Une radiothérapie externe a été appliquée (Gyx2)

Principaux résultats : Dans un premier temps les auteurs ont validé leur approche de modulation de l’activité LDHA sous l’effet de DOX en relation dose- effet en situation LDHA knockdown .Ils ont aussi contrôlé que l’inhibition LDHA se traduisait par une abaissement de la conversion de pyruvate en lactate. Ils ont ensuite mis en évidence un effet inhibiteur de croissance sous l’influence de la suppression de LDHA dépendante du montage shLDHA. Un impact de l’inhibition de LDHA sur la croissance cellulaire et tumorale a été observé pour chacune des 2 lignées explorées. Le retrait de la pression inhibitrice shLDHA s’accompagnait d’une reprise de la croissance tumorale.
L’inhibition de LDHA à bas bruit était suffisante pour mettre en évidence une augmentation de production de radicaux libres et s’accompagnait d’un accroissement de l’effet cytotoxique d’une exposition aux rayons dosés de 0à6Gy et ce après avoir vérifié une absence d’effets cytotoxiques propres à DOX introduite dans le milieu et ce pour chacune des 2 lignées cellulaires tumorales etudiées.

Commentaires : Il est de bon ton de considérer une augmentation de LDH comme un marqueur pronostique défavorable et ce pour de nombreuses tumeurs et cadres thérapeutiques et leurs suivis dans le temps.
La présente étude ouvre de nouvelles perspectives à ce marqueur LDH qui sort de son rôle de témoin passif vers celui d’un possible acteur de la prise en charge thérapeutique. Bien que les résultats ici rapportés comportent des limites liées au modèle ( adaptation métabolique avec rééquilibrage dans le temps des concentrations de lactate )ils ouvrent des perspectives intéressantes qui mériteraient d’être confirmées non seulement pour la RT mais pour des traitements médicaux du cancer. Restent à bien cerner sur des modèles précliniques adaptés l’importance de l’effet inhibiteur dans le temps et la juxtaposition optimale des traitements. Bien entendu l’impact sur la tolérance sera à examiner en priorité.