Article commenté par Gérard Milano
Du danger au croisement des voies de signalisation RAF-MEK et des récepteurs aux androgènes !
Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy
Vellano C P et al. Nature 2022,606 :797-803
Contexte de l’article :
Les auteurs , en grande majorité appartenant au MD Anderson Cancer Center sont partis d’un constat clinique très fort dans le cadre du traitement ciblé par inhibiteurs de BRAF muté +/- inhibiteur de MEK dans les mélanomes : les réponses antitumorales sont significativement plus fortes et les intervalles libres plus longs pour les femmes en comparaison aux hommes. Ce constat résulte de l’utilisation de cette classe de produits en situation neoadjuvante ( n=51) mais aussi pour des patients dont la maladie est avancée (n=664 au total) et ce indépendamment des facteurs biologico-cliniques pronostiques habituels en la situation ,dont la LDH sérique. Rétrospectivement en examinant les traitements respectifs appliqués ,les auteurs notaient que cette différence d’efficacité liée au sexe était surtout marquée pour les anti MEK et moins pour les inhibiteurs de RAF.
Les observations qui ont suivi :
Intrigués par ces données et animés d’un incontestable esprit scientifique , les auteurs ont constaté que les niveaux d’expression des récepteurs d’androgènes (RA) étaient significativement plus élevés en cours de traitement RAF MEK i en comparaison aux valeurs de base avant traitement et ce non seulement pour les hommes mais pour les femmes également bien que la différence d’expression des RA conférée par le traitement pour ces dernières était moins marquée que pour les hommes .L’importance de la régression tumorale était associée à l’expression des RA dans le sens où les tumeurs résistantes montraient des valeurs de RA élevées en cours de traitement alors que le niveau de base en RA n’impactait pas l’efficacité thérapeutique. Donc à ce stade , les auteurs pouvaient émettre l’hypothèse qu’une forme de résistance acquise au RAFi-MEKi dans le traitement du mélanome pouvait provenir d’une augmentation de l’expression des RA en cours de traitement.
Les auteurs ont eu ensuite recours à des modèles précliniques appropriés pour consolider leurs hypothèses, en particulier des xénogreffes de mélanomes RAF mutés sur rongeurs immunocompétents. Ainsi ils ont pu vérifier une différence significative d’efficacité des anti RAF-MEK selon le genre avec les femelles les plus sensibles au traitement. Le rôle de l’immunité dans le phénomène observé a été écartée du fait que des résultats similaires étaient observés sur des modèles immunodéficients.
Se fondant sur le fait que la signalisation androgénique joue un rôle favorisant dans le développement des mélanomes malins, les auteurs ont creusé la piste d’une signalisation androgénique accrue à l’origine du phénomène de résistance. Ils ont obtenu une confirmation de leur hypothèse grâce à une invalidation génétique du RA qui conduisait à une absence de différence d’efficacité selon le genre .Une approche pharmacologique par blocage de signalisation androgénique par l’enzalutamide aboutissait à des résultats similaires. A l’inverse une supplémentation en testostérone réduisait les effets des traitements par RAFi-MEKi, en ayant vérifié par ailleurs qu’une induction de RA avait bien lieu sous traitement par RAFi-MEKi , comme pour les patients de l’étude.
Que faut-il en conclure ?
Du danger au croisement des voies de signalisation RAF-MEK et des récepteurs aux androgènes !
Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy
Vellano C P et al. Nature 2022,606 :797-803
Contexte de l’article :
Les auteurs , en grande majorité appartenant au MD Anderson Cancer Center sont partis d’un constat clinique très fort dans le cadre du traitement ciblé par inhibiteurs de BRAF muté +/- inhibiteur de MEK dans les mélanomes : les réponses antitumorales sont significativement plus fortes et les intervalles libres plus longs pour les femmes en comparaison aux hommes. Ce constat résulte de l’utilisation de cette classe de produits en situation neoadjuvante ( n=51) mais aussi pour des patients dont la maladie est avancée (n=664 au total) et ce indépendamment des facteurs biologico-cliniques pronostiques habituels en la situation ,dont la LDH sérique. Rétrospectivement en examinant les traitements respectifs appliqués ,les auteurs notaient que cette différence d’efficacité liée au sexe était surtout marquée pour les anti MEK et moins pour les inhibiteurs de RAF.
Les observations qui ont suivi :
Intrigués par ces données et animés d’un incontestable esprit scientifique , les auteurs ont constaté que les niveaux d’expression des récepteurs d’androgènes (RA) étaient significativement plus élevés en cours de traitement RAF MEK i en comparaison aux valeurs de base avant traitement et ce non seulement pour les hommes mais pour les femmes également bien que la différence d’expression des RA conférée par le traitement pour ces dernières était moins marquée que pour les hommes .L’importance de la régression tumorale était associée à l’expression des RA dans le sens où les tumeurs résistantes montraient des valeurs de RA élevées en cours de traitement alors que le niveau de base en RA n’impactait pas l’efficacité thérapeutique. Donc à ce stade , les auteurs pouvaient émettre l’hypothèse qu’une forme de résistance acquise au RAFi-MEKi dans le traitement du mélanome pouvait provenir d’une augmentation de l’expression des RA en cours de traitement.
Les auteurs ont eu ensuite recours à des modèles précliniques appropriés pour consolider leurs hypothèses, en particulier des xénogreffes de mélanomes RAF mutés sur rongeurs immunocompétents. Ainsi ils ont pu vérifier une différence significative d’efficacité des anti RAF-MEK selon le genre avec les femelles les plus sensibles au traitement. Le rôle de l’immunité dans le phénomène observé a été écartée du fait que des résultats similaires étaient observés sur des modèles immunodéficients.
Se fondant sur le fait que la signalisation androgénique joue un rôle favorisant dans le développement des mélanomes malins, les auteurs ont creusé la piste d’une signalisation androgénique accrue à l’origine du phénomène de résistance. Ils ont obtenu une confirmation de leur hypothèse grâce à une invalidation génétique du RA qui conduisait à une absence de différence d’efficacité selon le genre .Une approche pharmacologique par blocage de signalisation androgénique par l’enzalutamide aboutissait à des résultats similaires. A l’inverse une supplémentation en testostérone réduisait les effets des traitements par RAFi-MEKi, en ayant vérifié par ailleurs qu’une induction de RA avait bien lieu sous traitement par RAFi-MEKi , comme pour les patients de l’étude.
Que faut-il en conclure ?
Il est clair que les auteurs ont mis en évidence un mécanisme de résistance aux traitements par RAFi-MEKi et que ce phénomène passe par une induction des RA. La différence d’imprégnation androgénique entre les sexes fait que la mise en route d’une signalisation androgénique se produit d’une manière plus marquée chez le mâle et aboutit à une moindre efficacité thérapeutique des RAFi-MEKi chez le mâle. Ces résultats doivent attirer l’attention des prescripteurs vis-à-vis d’un apport androgénique dans le contexte d’un traitement par RAFi-MEKi. Ces résultats ouvrent surtout des perspectives thérapeutiques avec des associations traitements anti- androgéniques plus RAFi-MEKi( 4 essais en cours enregistrés NCI).
On attend à l’avenir une confirmation ou pas à d’autres localisations ( ca colorectaux par exemple) de ces observations collectés dans le cadre thérapeutique du mélanome. Enfin plus de science fondamentale dans le contexte de l’étude devrait apporter un éclairage mécanistique moléculaire pour le lien entre signalisation androgénique et résistance aux effets des RAFi-MEKi en prenant soin de distinguer chaque protagoniste.
