Induction of ADAM10 by radiation therapy drives fibrosis

Article commenté par Gérard Milano    

Induction of ADAM10 by radiation therapy drives fibrosis, resistance and epithelial –to –mesenchyal transition in pancreatic cancer
Mueller A.C. et al .Cancer Res 2021,81: 3255-69

Contexte : La radiothérapie a incontestablement toute sa place dans la prise en charge des cancers du pancréas en particulier pour les lésions  non resecables. La RT est ici une lame à double tranchant assurant le traitement cytotoxique attendu mais de par son caractère pro-inflammatoire ajoute une composante de stimulation de fibrose fort préjudiciable dans le prise en charge même de cette localisation tumorale dans sa spécificité. Les auteurs , dans une étude purement translationnelle, sont partis à la recherche des mécanismes moléculaires sous-jacents à ce phénomène de fibrose associée à la RT dans le cancer du pancréas et au-delà ont jeté les bases d’une approche originale de thérapie ciblée sur les ressorts de ces  mécanismes moléculaires permettant de juguler ce problème de fibrose post radique dans le cancer du pancréas.

Methodes : l’étude comporte dans sa plus grande part une approche expérimentale sur modèles cellulaires ( lignées de cancer du pancréas chez la souris) et une exploration complémentaire sur prélèvements biologiques provenant de patients atteints de cancer du pancréas. Le démarche a été d’entreprendre, sous l’effet de la RT,  des analyses moléculaires avec outils de biologie moléculaire ( en particulier spectromérie de masse) et d’analyse fonctionnelle ( en particulier recours aux expériences d’inactivation génétique sur les cibles identifiées) .

Resultats : Dans une première partie les auteurs ont mis en évidence des augmentations de l’expression des protéines constitutives de la matrice extracellulaire à partir de prélèvements biopsiques avant/après RT  .Basés sur l’évidence que l’induction de la protease ADAM 10 induit la coupure de la protéine ephrineB2 dans un modèle de fibrose sous bleomycine, les auteurs sont partis sur l’analyse de ce tandem de protéines dans le cadre d’une recherche de lien entre pronostic et expression dans les tumeurs sous traitement par RT. Une forte expression de ces 2 protéines ,indépendamment de toute caractéristique histologique , signait un  pronostic particulièrement péjoratif .

Les auteurs ont exposé leurs modèles cellulaires à la RT et mis en évidence un accroissement de l’expression d’ADAM10, dose RT dépendante , sous un délai d’une semaine après les rayons. Les auteurs ont ensuite généré par KO génétique ( outil CRISPR-CAS9) des lignées inactivées en ADAM10. Les lignées sauvages et inactivées avaient des capacités différentes à induire le fibrose dans un modèle de greffe orthotopique sur la souris, le cellules ADAM10 KO  générant  significativement moins de fibrose en comparaison aux sauvages et cela sous RT. Intéressant, l’application d’un inhibiteur d’ADAM 10 et mis en association à la RT donnait moins de fibrose et résultait en une meilleure efficacité thérapeutique par rapport aux contrôles, des analyses de survie comparées confirmaient cette observation tout en la renforçant.

Enfin , les échantillons plasmatiques des patients ont été testés pour leur niveau en ephrine B2 par technique ELISA.La comparaison avant, pendant et après RT neoadjuvante stéreotaxique montrait  une augmentation constante de ce paramètre confirmant son lien avec l’expression tissulaire d’ADAM 10.

Commentaires : Il s’agit là d’une étude translationnelle idéalement représentative avec ses deux composantes cliniques et expérimentales . Elle ouvre des perspectives non négligeables de pouvoir contrôler l’induction d’un facteur moléculaire responsable de la fibrose post RT et ce dans le contexte d’un cancer dont les outils thérapeutiques sont particulières inopérants. Des connaissances plus approfondies sur le mécanisme  ou les mécanismes sous-jacents au lien entre expression d’ADAM 10 et induction de fibrose seraient les bienvenus dans ce contexte expérimental et les perspectives ouvertes.