Article commenté par Gérard Milano
Tipifarnib in head and neck squamous cell carcinoma with HRAS mutations
Ho A. L. et al., JCO on line 22 mars 2021
Doi.org/10.1200/jco.20.20903
Contexte : Les formes de RAS mutés sont localisées sur la face interne de la membrane cellulaire et cette accroche nécessite une farnelysation catalysée par l’enzyme farnesyl transférase. Les inhibiteurs de farnesyl transférase constituaient une belle promesse thérapeutique dans le traitement des cancers mutés NRAS et KRAS , promesse non tenue en grande partie à cause des alternatives biochimiques mises en place par ces cancers mutés RAS pour contrer l’inhibition de farnesyl transférase( geranylgeranylation en particulier) .Cependant les mutations HRAS sont uniques car elles dépendent uniquement de la farnelysation .Des données précliniques particulièrement encourageantes montrent des régressions tumorales pour des cancers mutés HRAS sous l’effet des inhibiteurs de farnesyl transférase. Pour les HNSCC on relève 4 à 8% de cas mutés HRAS uniquement et ce pour des cancers à prédominance HPV neg.Ce contexte constitue le socle d’un essai de phase II visant des HNSCC avancés et mutés HRAS ,recevant sur 3 semaines en continu pour des cycles de 28 jours du Tipifarnib par voie orale à 600 mg ( 2 prises) par jour. Le Tipifarnib est une petite molécule apparentée aux TKIs ( structure quinolone voisine ATP) .
Methodes : Le choix de la dose reposait sur des études de faisabilité antérieures montrant une dose quotidienne à 900 mg / jour comme mal tolérée .L’objectif principal a tété la réponse objective .L’analyse genomique était centralisée .Les investigateurs se sont fixés un seuil d’albuminémie à 3.5g/dL comme indicateur de l’état général minimal pour supporter le poids thérapeutique .
Resultats : Les auteurs se sont fixés un seuil de positivité des mutations HRAS à 20% pour la fréquence du variant muté et c’est sur cette base que 22 patients sur les 32 recrutés ont été traités et exploités ( étude multicentrique internationale US, Europe, Corée).Au plan de l’efficacité les auteurs rapportent un taux de 55 % de réponse objective obtenue assez rapidement ( moins de 8 semaines en moy). A noter des réponses consistantes avec 7 patients parmi les PR maintenus sous traitement pendant 6 mois ou plus .Les auteurs indiquent une PFS médiane à 5.6 mois à comparer à 3.6 mois pour l’efficacité moyenne du traitement antérieur. Pour l’OS cet essai permet d’obtenir une valeur médiane à 15.4 mois . Trente patients ont été évalués pour la tolérance au traitement. Des toxicités significatives pour plus de 10% des patients concernaient l’hématologie(anémies),le métabolisme et le tractus digestif.
Commentaires : Se focalisant sur l’objectif principal cet essai répond aux attentes avec une réponse objective moyenne de 55 % largement supérieur aux valeurs habituelles rencontrées pour les HNSCC avancés ( 15 % en moy sous cetuximab seul ou CPIs) .Les réponses étaient obtenues rapidement et se maintenaient bien dans le temps. Cette impression est renforcée par un OS médian à 15.4 mois bien supérieur aux survies globales médianes générées par les autres traitements appliqués dans le contexte thérapeutique identique. Avant tout ces résultats crédibilisent la stratégie de cibler la farnésyl transférase dans les cancers RAS mutés mais pour HRAS uniquement .Comme les cas de resistance au cétuximab sont e plus souvent caractérisés par l’émergence de mutations HRAS , la place du Tififarnib pourrait se faire dans ce contexte. Cela reste à confirmer prospectivement dans un contexte prédéfini tout comme la validation du seuil de mutations à 20%. Un essai prospectif contrôlé est en cours ( NCT03719690 ) mais nul doute que ce phase II donne un signal positif.
